O Direcionamento De RNAs Não Codificantes Pela Curcumina: Fatos E Esperanças Para A Terapia Do Câncer PMC

A administração de curcumina inibiu significativamente o crescimento do tumor, o que mostrou que o peso do tumor diminuiu significativamente de 0,67 g (controle) para 0,47 g (15 mg/kg) e 0,35 g (30 mg/kg). A curcumina inibe a expressão de PCNA em tecidos tumorais e aumenta o grau de TUNEL e a coloração da caspase-3 clivada. O tratamento com curcumina pode estar envolvido na regulação negativa dos sinais NF-κB e ERK e ativar simultaneamente p38 e JNK. E a curcumina atenuaria os níveis de expressão de MMP2, MMP9 e vimentina para afectar o processo EMT (89). A curcumina também demonstrou inibir o crescimento de células de adenocarcinoma pulmonar humano A549 e induzir a apoptose de maneira dependente da dose.



No cancro da próstata, a curcumina reduz os níveis séricos do antigénio específico da próstata em combinação com isoflavonas e também reduz a gravidade dos sintomas urinários. Baixo custo, segurança farmacológica, eficiência e múltiplos alvos moleculares tornam a curcumina um produto promissor para a prevenção e tratamento de diversas doenças humanas (Tabela (Tabela 11). Foi relatado que a curcumina leva a uma inibição acentuada do crescimento celular e promove a apoptose em células de câncer de pulmão de células não pequenas através da via p53-miR-192-5p/215-XIAP (100). O inibidor de apoptose ligado ao X (XIAP) é um membro da família de proteínas inibidoras de apoptose (IAP) e desempenha um papel importante no processo de resistência à apoptose (101, 102). Mais importante ainda, o aumento induzido pela curcumina no nível de miR-192-5p/215 estava intimamente relacionado ao status intracelular de p53, apenas em células do tipo selvagem (A549), enquanto a curcumina não causa um aumento de miR-192-5p/215 em células sem expressão de p53 (H1299, p53 nulo). Com os bancos de dados alvo miRBase, TargetScan, PicTar e miRDB e o ensaio de luciferase, descobriu-se ainda que XIAP é o gene alvo direto do miR-192-5p/215.

Relação Estrutura-atividade Da Curcumina E Seus Derivados

Em 1995, Singh e Aggarwal mostraram que a curcumina exibe sua atividade antiinflamatória suprimindo a atividade do NF-κB [60]. A pesquisa sobre a curcumina aumentou significativamente ao longo dos anos e aproximadamente 7.000 artigos foram publicados até o momento, conforme indicado pelo banco de dados NIH PubMed [61]. A curcumina suprimiu eficientemente a ativação de NF-κB induzida por vários estímulos, como éster de forbol, TNF-α e peróxido de hidrogênio [60]. Posteriormente, outros pesquisadores mostraram que a curcumina inibiu as quinases a montante da via NF-κB, IKKα e IKKβ [62,63]. Em outro estudo, eles mostraram que a curcumina inibiu a ativação do NF-κB induzida pela fumaça do cigarro em células epiteliais do pulmão humano [64] e também inibiu a ativação constitutiva no câncer de cabeça e pescoço, mieloma múltiplo e linfoma de células do manto [65]. Curiosamente, a curcumina anulou a ativação de NF-κB induzida por paclitaxel em células de câncer de mama e inibiu a metástase pulmonar em um modelo de camundongo nu com câncer de mama [66].

• Com os bancos de dados alvo miRBase, TargetScan, PicTar e miRDB e o ensaio de luciferase, descobriu-se ainda que XIAP é o gene alvo direto do miR-192-5p/215.
• Além disso, são necessários ensaios clínicos bem controlados com amostras maiores para substanciar a eficácia da curcumina contra o mieloma múltiplo.
• Os nanocarreadores contendo curcumina aumentam a biodisponibilidade, a absorção celular e a atividade antitumoral da curcumina [87, 88].
• A curcumina exibe seu potencial terapêutico no tratamento do câncer de pulmão, atuando na via dependente de Wnt / β-catenina na linha celular de câncer de pulmão humano A549 [35].
• No entanto, a atividade da curcumina é limitada pela sua fraca biodisponibilidade e alguns possíveis efeitos adversos.

É um receptor de tirosina quinase da membrana celular que se liga a fatores de crescimento e medeia a proliferação e diferenciação celular. HER2/neu é superexpresso no câncer de mama [208], e ambos os receptores HER2 e EGF estimulam a proliferação de células de câncer de mama. A curcumina suprimiu a sinalização de EGFR em células de câncer de próstata, inibindo a ativação de EGFR induzida por ligante e sua atividade intrínseca de tirosina quinase (209). Nas células de câncer colorretal, Caco-2 e HT-29, a curcumina regulou negativamente o fator de transcrição, Egr1, e a expressão de EGFR, inibindo assim o crescimento de células de câncer colorretal [10]. No câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), as mutações ativadoras do EGFR respondem ao erlotinibe, um antagonista do EGFR, enquanto as mutações somáticas do EGFR não respondem. A curcumina aumentou significativamente a citotoxicidade de células NSCLC H1975 e H1650 resistentes ao erlotinib e melhorou a apoptose induzida pelo erlotinib, regulou negativamente a expressão de EGFR, p-EGFR e survivina em células NSCLC resistentes ao erlotinib [210]. Em outro estudo realizado por Charkravarti et al., a curcumina inibiu a fosforilação de STAT3 constitutiva e induzida por IL-6 de maneira dependente da dose e do tempo e induziu a apoptose de células HNSCC (142).

Tabela 6 Ensaios Clínicos De Produtos Contendo Curcumina Para Efeitos Colaterais Da Terapia Do Câncer

A curcumina (20 μM) inibiu a atividade de PKC estimulada por TPA em células de astroglioma humano e regulou negativamente AP-1 e MMP9 pró-angiogênicos [39]. Nas células humanas de câncer de cólon HCT-116, a curcumina (10–25 μM) inibiu a ativação da PKC ao inibir a liberação de Ca2 do retículo endoplasmático [40,41]. Em outro estudo, foi demonstrado que a curcumina suprime a ativação de JNK induzida por agentes cancerígenos [42]. A curcumina anulou a proliferação estimulada por peróxido de hidrogênio de células de câncer de próstata LnCap através da supressão do fator de transcrição AP-1 [43].

• Uma estimativa recente relatada pela American Cancer Society revelou que 2,9 milhões de homens foram diagnosticados com câncer de próstata (CaP) nos Estados Unidos [20], tornando-o a segunda principal causa de morte por câncer em homens [96].
• Foi demonstrado que a curcumina inibe a interação funcional entre a integrina α6β4 e o receptor do fator de crescimento, EGFR, um evento chave na motilidade e invasão de células do carcinoma de mama (214).
• Além disso, o tratamento com curcumina foi capaz de regular negativamente o gene miR-21, que é superexpresso em células de câncer colorretal, inibindo a ligação de AP-1 (proteína ativadora) ao promotor miR-21 [101].
• A curcumina tem múltiplos alvos moleculares (Figura 6), portanto, o combate aos tumores cerebrais pode seguir diferentes vias celulares, incluindo apoptose, autofagia, angiogênese, invasão e metástase [123].

Embora a curcumina seja derivada naturalmente, seus derivados são geralmente produzidos por uma reação química entre aril-aldeídos e acetilacetona. Este método de montagem pode produzir vários análogos químicos, como compostos com substituintes alquil no carbono médio do ligante (porção C7) [16,17].

Declaração De Disponibilidade De Dados

A combinação de arabinogalactano e curcumina melhorou a indução de apoptose, aumentando os níveis de ROS, perturbando a membrana mitocondrial e diminuindo a glutationa na linhagem celular MDA-MB-231 (117). Além disso, a curcumina levou à inibição do tumor de mama através da superexpressão do gene p53 e da redução dos níveis do antígeno ki-67 [117]. Outro estudo em células MDA-MB-231 mostrou que a curcumina também inibe as citocinas inflamatórias CXCL1/2.

• Foi demonstrado que a curcumina aumenta os efeitos citotóxicos da daunorrubicina e suprime a expressão da proteína Bcl-2 [115].
• Numa série de estudos considerados nesta revisão sistemática demonstraram que tomar curcumina aumentaria a expressão de proteínas anti-metastáticas.
• A via dependente da fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K)/Akt tem sido relacionada à proliferação celular e apoptose em várias linhagens celulares de câncer, mas atualmente os dados disponíveis sobre a relação entre a via PI3K/Akt e a apoptose são conflitantes.
• Além disso, a curcumina regula negativamente o ligante 1 da quimiocina com motivo CXC (CXCL-1) e CXCL-2, visando a via NF-κB em células de câncer de próstata independente de andrógeno (AIPC) [66].
• A curcumina atua nesta via e previne a ativação do NF-κB, regulando negativamente os genes relacionados ao câncer, incluindo Bcl-2, Bcl-xL, IL-6 e COX-2 [65].

A curcumina e seus derivados têm recebido imensa atenção nas últimas duas décadas devido às suas propriedades biofuncionais, como atividades antitumorais, antioxidantes e antiinflamatórias [7]. Portanto, muitos trabalhos científicos lançaram luz sobre a relação estrutura-atividade (SAR) da curcumina na tentativa de melhorar suas propriedades físico-químicas e biológicas. Devido à importância do cancro como principal causa de morte e à procura contínua de agentes anticancerígenos mais eficientes e menos tóxicos, esta revisão centrou-se principalmente na atividade anticancerígena da curcumina. As aplicações da curcumina em outras doenças estão além do escopo desta revisão e foram revisadas em outro lugar [4,9]. A presente revisão centra-se nas vias de sinalização celular envolvidas no desenvolvimento e proliferação do cancro, e que são alvo da curcumina. Foi relatado que a curcumina modula fatores de crescimento, enzimas, fatores de transcrição, quinase, citocinas inflamatórias e proteínas pró-apoptóticas (por regulação positiva) e antiapoptóticas (por regulação negativa).

1 Câncer Gástrico

A curcumina pode reprimir eficazmente a via molecular miR-21/PTEN/Akt para inibir a proliferação celular e induzir a apoptose em células cancerígenas gástricas. A expressão da proteína p-Akt está negativamente correlacionada com a dose de curcumina, com aumento dos níveis de curcumina, aumento da expressão de PTEN e diminuição dos níveis de miR-21 (46–48). O estudo de Qiang et al. mostrou que a curcumina pode desempenhar um papel sinérgico com outros medicamentos quimioterápicos. A curcumina poderia facilitar o efeito de apoptose do PD98059, um inibidor potente e seletivo da proteína quinase ativada por mitógeno, através da via miR-21/PTEN/Akt (48).
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